醫療

最符合生理的骨質疏鬆症新藥Prolia (Denosumab)

其實得到這個新藥的消息時,也嚇了一跳;因為之前雖然知道成骨細胞(osteoblast)會調控蝕骨細胞(osteoclast),但是沒想到這麼快,就有新藥做出來了。不過說是快,調控的訊號分子RANK Ligand也是發現了16年,而這個Prolia 保骼麗 (Denosumab),其實在Phase 3的人體試驗,也已經做了8年了。

下面這段影片,雖然字幕是Google翻譯的,不太精確;不過動畫方面倒是簡單說明了Prolia 保骼麗 (Denosumab)的作用機制。大家可以參考一下,以後再跟廠商要好一點的影片放上來。

『影片本身因避免廣告嫌疑先撤下;需要參考的朋友請聯絡黃醫師,再個別告知』

這段影片應該是上面影片的精簡版,由台灣廠商翻譯的,字幕比較正確:

『影片本身因避免廣告嫌疑先撤下;需要參考的朋友請聯絡黃醫師,再個別告知』

今天到台北市政府轉運站樓上的W Hotel參加廠商辦的Prolia新藥上市研討會,出乎意料的人多,來台6年,講得一口好國語的藥商總經理笑得合不攏嘴。不過這也說明了,大家對這個新藥都還蠻有興趣的;畢竟用抗體來做藥的,並不多見。

Prolia 保骼麗 (Denosumab)是種合成人類單株抗體,也就是說它是人體裡生長的免疫蛋白成分,基本上不應該有過敏現象;而且因為它是單株抗體,所以只針對RANK Ligand這個訊號分子作用。RANK Ligand這個訊號分子,是成骨細胞(osteoblast)生成,促使蝕骨細胞先質細胞(osteoclast precursor),融合成多核的蝕骨細胞(osteoclast),然後蝕骨細胞作用在骨骼,溶出骨骼內的鈣質,搭配形成骨質的成骨細胞,進行骨骼重塑現象(bone remodeling)。在年輕女性,這個作用是平衡的狀態,所以骨質維持衡定,骨質密度和小樑骨結構維持穩定;但是停經後,因為少了女性荷爾蒙(estrogen)的作用,所以RANK Ligand和調控分子OPG失衡,蝕骨細胞作用強於成骨細胞,以致於造成骨質疏鬆症。而Prolia 保骼麗 (Denosumab)就是結合住血液中的RANK Ligand,將之清除,減小蝕骨細胞的作用,所以骨質密度就會回昇。

值得注意的是,RANK Ligand也是免疫T細胞/殺手細胞的調控因子,在八年的實驗期,並無明顯的免疫變化現象;不過聯想到自體免疫疾病,像類風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、紅斑性狼瘡這些棘手的問題,不知道有沒有機會也解決一部份?(這純粹是黃醫師小小的聯想…目前還沒有研究證明)

Prolia 保骼麗 (Denosumab)還有一個特點:在腎功能失調(renal impairment)的病患使用時,並不需調節劑量。而常用的一些骨質疏鬆藥物,像fosamax類的雙磷酸鹽,Protos的鍶鹽,對腎功能不佳的病患,是不該使用的;而且也不像fosamax會有腸胃道方面的問題,還有雙磷酸鹽類有骨骼缺血性壞死的病歷報告。唯一的不適應症是低血鈣症;不過一般觀察到低血鈣的病患,本來就應該先去查其他身體系統上的問題,而不是直接治療骨質疏鬆症才是。

下面幾張圖表,可以說明Prolia 保骼麗 (Denosumab)的一些特點:

1. 持續作用六個月,且不會像常用的雙磷酸鹽類藥物(像Fosamax, Bonviva, Aclasia)留存人體達到十年;想停止藥物作用時,隨時可以停止。

2. 八年長期使用期間,持續有效;而且未治療者,重新開始使用Prolia 保骼麗 (Denosumab)時,仍有顯著療效。3. 較常用的雙磷酸鹽類藥物(Fosamax=alendronate)療效更為顯著,且原先服用fosamax病患,換用Prolia 保骼麗 (Denosumab)時,骨質仍會持續增加。而且骨質疏鬆症的治療,最重要的在『持續』!fosamax需病人固定每週使用一次,在台灣的統計,開始治療約三個月後,只有一半病患仍持續使用。所以療效就比較不如預期。而Prolia 保骼麗 (Denosumab)只需每六個月皮下注射一次,而且不像aclasia需要緩慢靜脈輸注,所以病人配合度會較理想(當然醫療院所還是應該盡到提醒的義務)。

不過,鈣質和活性維生素D的補充,還是被強調的。畢竟成骨作用被激活之後,人體還是該有足夠的建材,才能進行建設呀!一般台北區域的成年男女民眾,一天所攝取的400~500毫克鈣質,還是不足的;所以額外的500毫克左右的鈣還是必須補充。至於目前有些證據顯示,過多的鈣還是有不好的反應(不止是腎結石的問題),所以鈣質攝取還是適量就好了!

總之,Prolia 保骼麗 (Denosumab)這個新藥,看來是蠻符合生理性的一種藥物,而且在八年的人體試驗期,並沒有明顯的合併症及副作用;對腎功能不全的病人而言,也是有限能選用的藥物之一。相信這個新藥,對目前台灣民眾的健康而言,是個很好的助力。很高興有機會能把這個新藥,介紹給大家!

20180701更新

Denosumab這個藥也已經有十幾個年頭的全球使用經驗了,這兩年開始有些論文在探討Denosumab停藥後,產生增加骨折機率的現象。而且也在強調必需配合鈣質補充(一般台灣地區日常飲食大多會少500毫克的鈣,建議必要治療者還是每天增加500毫克[500mg]的鈣片使用)。

目前Denosumab已在全台灣範圍內廣泛使用,不過大多論文的結論是,與壞處相較,Denosumab還是值得使用的藥物。已經在定期治療的患者,目前建議持續使用下去,並注意一定要增加鈣質的攝取;尚未使用,但已達骨質疏鬆的患者,則可自行考量,並與醫師討論,看是否使用。

綜合性探討論文:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28789921

Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS.

最符合生理的骨質疏鬆症新藥Prolia (Denosumab) 有 “ 18 則迴響 ”

    1. 藥商之前表示,還在核定中。不過這種藥健保給付規定一定很嚴,像之前的雙磷酸鹽類,都要求有骨質疏鬆引起了骨折後,才能給付。

  1. “佛心來的"黃醫師您好:
    我母親正使用"骨穩"(因醫師說這是FDA唯一核准的造骨促進劑;而我母親使用一個多月的確也改善許多,背部已經較不痛了)因單價很高一支要一兩萬,我想問問題有三:
    一、單價高是否值得繼續施打?
    二、如果轉用"保酪麗"是否效果可以一樣好?
    三、我想知道"骨穩"與"保酪麗"比較哪種較好?
    感恩!!

    1. 抱歉,本來想儘快回復您的,但是目前直接比較forteo與prolia的論文,似乎還沒找到,已經請原廠方面詢問是否有初步的研究報告,再答覆比較妥當。forteo是人類基因重組副甲狀腺素製劑,並不像雙磷酸鹽類並不存在於正常人體中,個人覺得是不錯的藥物,至少比較沒有無法預期的副作用;但是就價位而言確實偏高,如果效果並不比prolia好,我個人會比較偏向施打prolia。有進一步消息再回覆您(不過如果初步未結論之論文,可能就不適合公開在這兒囉…)

  2. 醫師您好,請問這類藥,會像之前福善美(雙磷酸鹽類),造成顎骨壞死嗎?我外婆就曾經有碰上這樣的事情,如今穩定下來,想換藥,但又有如此的疑慮,謝謝。

    1. 黃醫師好,您的文章提到Prolia 保骼麗 (Denosumab)是種合成人類單株抗體,也就是說它是人體裡生長的免疫蛋白成分,基本上不應該有過敏現象,但朋友媽媽打了第一劑後3個月出現嚴重過敏反應,看Prolia 的仿單也提到有人會有過敏反應,會過敏的原因及轉機為何?但她已發生過1次腰椎骨折,t score為-4,應該繼續施打嗎?還是有其他的建議用藥?謝謝

      1. 抱歉,沒回覆到。免疫系統是個不太好搞的東西,就算人對自己體內的構造,也有像自體免疫疾病這樣的情形;也常觀察到之前沒過敏或有過敏的藥,後來變有過敏或沒過敏。
        所有藥物還是都需要注意過敏的可能性,目前也只有少數一些藥物有過敏的基因測驗臨床可用。
        當然還有其他藥物選擇,還是請醫師建議吧!這裡不合適回覆。

  3. 我想請問一下,如果醫師說,吃鈣穩效果不佳(今年檢查骨質密度比去年退步),建議用打針的效果會比較好(好像3個月或半年打一次皮下注射),是指皮下注射這個藥嗎?還是還有其他選擇?

    1. Evista的作用機制和這幾種藥都不相同, 如果效果不好, 的確可以考慮換用. 不過問題在骨質密度的檢查方式, 如果是以超音波檢查的, 建議改以雙光子掃瞄為基準, 因為其變異性超過追踪比較的錯誤範圍; 拿來做效果的追踪不太合適.

  4. 醫師您好。請問我的家人於施打3劑(6個月又1劑)之後, 發生顎骨壞死(ONJ)的機率如何? 如需拔牙事先應如何處置? 謝謝。

    1. 並無法找到針對使用次數找到相關的致病率。一般論文都是針對使用過的病人進行統計的,比率大概在0.7~1.7%之間。病人使用時,最重要的還是注意口腔衛生、定期檢查;另外就是曾經發生口腔內植入物移除、有患癌症、或正在接受化學治療的病人,應該避免使用。下面請參考:
      https://www.the-rheumatologist.org/article/fda-approves-updated-labeling-risk-osteonecrosis-jaw-denosumab/
      其中仿單已修正為ONJ的機率是隨使用時間增加;再加上目前建議不能停止使用Denosumab,所以如果已經使用中病人,建議繼續使用;尚未使用的病人,需要考慮一下。不過無論如何,口腔定期檢查及注意口腔衛生,還是最基本的。畢竟焦磷酸鹽也是同樣有ONJ的機率,而且也有Denosumab沒有的其他副作用。

  5. 醫師您好。我看過報導,"如停止使用 Prolia (denosumab)治療後,發生骨折的風險隨之提高,包含脊椎骨折",那我就必須永久都要使用打prolia且要吃足鈣與D,否則就會增加骨折風險,是嗎?

    1. 目前是建議持續施用,尚未使用者說明清楚。不過prolia目前算是比較不用顧慮腎功能的藥,除了荷爾蒙製劑以外,還是可以考慮的。

  6. 建議醫生您將"Prolia 保骼麗 (Denosumab)是種合成人類單株抗體,也就是說它是人體裡生長的免疫蛋白成分,基本上不應該有過敏現象"這句話移除,
    除了上面已經有人發生嚴重過敏現象之外,合成人類單抗不代表不會過敏…
    此外,Prolia原廠Amgen最近剛上市新的骨鬆藥Eventity,其他廠商也有被廣泛使用的Forteo和較新的Tymlos,現在骨質疏鬆的選擇越來越廣泛,也是病患的一大福音~

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